Phosphorylation prediction of astrocytic connexins

Abstract

Les connexines sont des protéines membranaires intégrales qui forment des jonctions communicantes et des hémicanaux essentiels aux fonctions cérébrales. Les astrocytes, qui expriment les Cx43, Cx26 et Cx30, sont connus depuis longtemps pour soutenir l'activité neuronale, mais au cours des vingt dernières années, le rôle des astrocytes dans les maladies neurodégénératives a été reconnu. Au cours de l'astrogliose, la fonction des connexines dans les astrocytes induit l'ouverture des hémicanaux, conduisant à une neurotoxicité. Ces conditions pathologiques peuvent activer des voies de signalisation impliquant des kinases spécifiques, conduisant à la phosphorylation des connexines et, par conséquent, à la régulation de l'activité des jonctions communicantes et des hémicanaux. L'analyse topologique nous a permis de caractériser les quatre domaines transmembranaires pour la connexine 43, connexine 26 et connexine 30. Concernant la prédiction des sites de phosphorylation, notre recherche a confirmé que les sites de phosphorylation de la connexine 43 sont regroupés dans son extrémité C-terminale contrairement à la connexine 26 et la connexine 30. Notre travail a révélé pour la première fois des sites de phosphorylation dont certains pourraient interférer avec l'interaction entre la boucle cytoplasmique et l’extrémité Cterminale. Il s'agit de S273, Y286 et T290 dans l'extrémité C-terminale de la connexine 43. S131 dans la boucle cytoplasmique et S219, et S222 dans l'extrémité C-terminale pour la connexine 26, T103 et S131 dans la boucle cytoplasmique, et T227 dans l'extrémité C-terminale pour connexine 30. Enfin, l'alignement comparatif des trois connexines a mis en évidence des caractéristiques partagées entre les trois connexines ou par paires. Connexine 43, connexine 26 et connexine 30 partagent S17 (S18 pour Cx43) dans l'extrémité N-terminale et S85 (S86 pour connexine 43) dans le deuxième domaine transmembranaire. Les sites partagés entre connexine 26 et connexine 30 sont S5 dans l’extrémité N-terminale, ce qui peut influencer la formation du NT plug. S131, situé dans la boucle cytoplasmique, est voisin du motif WW responsable de la compatibilité hétéromérique des connexons. S222 situé à l'extrémité C-terminale peut être impliqué dans l'interaction boucle cytoplasmique-C-terminale. Ces sites prédits pour la première fois pourraient avoir un rôle dans le dérèglement des jonctions communicantes astrocytaires et des hémicanaux des maladies neurodégénératives.