Synthèse de Mimes de Peptides à Motif Oxazolidine et Oxazolidinone.

Abstract

Le travail de cette thèse montre l’intérêt que portent les mimes de peptides et plus particulièrement leur utilisation dans le domaine pharmaceutique. Ce domaine trouve une nouvelle source de molécules thérapeutiques innovantes susceptibles de contrebalancer les problèmes de peptides qui résident principalement dans leur dégradation rapide.

Durant notre travail, une série de nouvelles molécules de type peptidomimétiques cycliques à cinq chaînons dérivés de la proline a été synthétisée.

Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la conception de mimes de peptides à motif oxazolidin-2-one. Une voie de synthèse rapide et efficace basée sur l’utilisation du N-boc sérine comme produit de départ a été appliquée. Cette approche consiste en un couplage peptidique avec quatre esters méthyliques d’amino acides (la valine, la leucine, l’amino caproïque et la phénylalanine) et une condensation avec le chlorure de thionyle. Cette synthèse nous a permis d’obtenir quatre analogues d’oxazolidi-2-one. Sur ce point, notre travail est une contribution à la chimie des oxazolidin-2-ones, hétérocycle doté d’activités biologiques pertinentes notamment en activité antimicrobienne.

En parallèle, un procédé simple et efficace a été mis en œuvre dans la synthèse des oxazolidines. La méthode consiste à utiliser l’ester méthylique de la sérine comme précurseur. Le processus de cette synthèse se déroule en quatre étapes, l’acétylation de la fonction amine du composé de départ. Ensuite une condensation stéréosélective avec deux dérivés du benzaldéhyde (le 4-nitrobenzaldéhyde et le 4-chlorobenzaldéhyde). A la fin une hydrolyse dans un milieu basique sans affecter l’hétérocycle permet un couplage peptidique dans des conditions classiques. Cette approche nous a facilité l’octroi d’un seule diastéréoisomère pour chaque composé avec de nouvelles structures à motif oxazolidine.

Suite à une collaboration, nous avons abordé un travail basé sur un hétérocycle à cinq chainons ; le γ-lactame-α, β-insaturé. Cette synthèse a été effectuée en une seule étape en utilisant un réactif facilement accessible ; le 2,5-diméthoxy-2,5-dihydrofurane, réactif clé pour la synthèse des γ-lactames-α, β-insaturés