Effet de la vitamine D3 sur la modulation des balances immunologiques au début du diabète de type 1

Abstract

RÉSUMÉ Introduction: Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie autoimmune associée à un déséquilibre de la balance inflammation/réparation. Par ailleurs, la forme bioactive de la vitamine D3, la 1,25(OH)2D3, a des effets immunomodulateurs sur les cellules immunitaires, innées et adaptatives, et sur la production de leurs cytokines respectives. Les objectifs de ce projet de thèse ont été d’évaluer l'effet ex vivo de la 1,25(OH)2D3 sur la production des cytokines proinflammatoires Th1/Th17 et anti-inflammatoires Th2/Treg, la production du monoxyde d’azote et l’activité de l’arginase, d’une part, et sur les niveaux d’activation STAT4 (STAT4-p, Tyr693) et STAT6 (STAT6-p, Tyr641), au sein du monocyte, d’autre part, au début du DT1. Matériels et méthodes : Les essais ont été réalisés sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs, peripheral blood mononuclear cells), et des monocytes isolés à partir du sang de patients volontaires atteints du DT1 récent, et de sujets contrôles. Résultats: Les taux de la production de l'IFN-γ, de l’IL-17 et du NO ont été significativement élevés au niveau des PBMCs des patients par rapport aux contrôles. Pareillement, les concentrations relatives de STAT4-p ont été significativement élevées au niveau des monocytes de patients comparés aux contrôles. A l'inverse, les taux de la production de l'IL-4, de l’IL-10 et de l’expression de STAT6-p ont été significativement diminués au niveau des cellules de patients par rapport aux contrôles. Par ailleurs, le traitement par la 1,25(OH)2D3 a induit, d’une part, une augmentation significative des taux de la production de l'IL-4 et de l’IL-10, ainsi que de l'activité de l’arginase et des niveaux de phosphorylation de STAT6, et, d’autres part, une diminution des taux de la production de l'IFN-γ, de l’IL-17 et du NO, ainsi que des niveaux de phosphorylation de STAT4. Enfin, la 1,25(OH)2D3 a induit une augmentation de la balance Treg versus Th17, et une diminution des balances Th1 versus Th2, production du NO versus activité de l'arginase et STAT4-p versus STAT6-p. Conclusions: Les travaux de cette thèse suggèrent que la forme bioactive de la vitamine D3 peut contrer l'activation des voies inflammatoires au début du DT1. Aussi, ses propriétés immunomodulatrices pourraient varier en fonction du profil cytokinique. D’un point de vue thérapeutique, la vitamine D3 peut éventuellement être proposée comme un adjuvant immunologique et anti-inflammatoire potentiels chez les sujets à risque de développer un DT1. Mots-clés: 1,25(OH)2D3, cytokines proinflammatoires et anti-inflammatoires, PBMCs, monocytes, STAT4-p et STAT6-p, diabète de type 1